Clozapin

 

(= C.) [engl. clozapine], [PHA]Antipsychotikum mit trizyklischer Struktur, Prototyp der sog. atypischen Antipsychotika. Ausgehend von C. wurden zahlreiche ähnliche Substanzen synthetisiert (z. B. Olanzapin, Quetiapin, u. v. m.), von denen man sich ähnlich gute klinische Wirkungen erwartete, ohne dessen Risiken aufzuweisen. C. antagonisiert mit nur niedriger Affinität D2-artige Dopaminrezeptoren. Daneben werden 5-HT2-Serotonin-, H1-Histamin-, α1-adrenerge und muskarinische Acetylcholinrezeptoren mit hoher Affinität antagonisiert, zudem bindet C. an zahlreiche andere Bindungsstellen im Gehirn. Eliminationshalbwertszeit 8-16 Stunden, hepatische  Metabolisierung vor allem über CYP1A2, daneben auch CYP2C19 und CYP3A4, wenig auch über CYP2D6, zu den Hauptmetaboliten N-Desmethylclozapin und Clozapin-N-oxid. N-Desmethylclozapin ist selbst ein partieller Agonist an D2-artigen Dopaminrezeptoren und Agonist an muskarinischen m1-Acetylcholinrezeptoren und trägt möglicherweise nicht unerheblich zu den klinischen Wirkungen der Substanz bei. Therap. Referenzbereich für die Plasmakonzentration: 350-600 ng/ml (nur Muttersubstanz, ohne Metaboliten). C. ist zugelassen zur Behandlung von akuten und chronischen, vor allem therapieresistenten Schizophrenien (Schizophrenie, Psychopharmakotherapie), wenn Pat. zuvor auf mindestens zwei verschiedene Antipsychotika nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen (insbes. bei Vorliegen von extrapyramidalmotorischen Störungen, die anders nicht behandelbar sind, speziell bei Spätdyskinesien). Häufigste unerwünschte Wirkungen sind eine vor allem initial ausgeprägte Sedierung sowie eine oft sehr ausgeprägte Gewichtszunahme bis hin zur Entstehung eines metabolischen Syndroms. Bei 1-2% der Pat. kommt es zur Entwicklung einer Agranulozytose, weshalb regelmäßige Kontrollen des Blutbildes notwendig sind (in den ersten 18 Behandlungswochen wöchentlich, danach monatlich). Wegen des Agranulozytoserisikos ist C. nur Reservemedikament, obwohl seine Wirksamkeit bei Therapieresistenz gut belegt ist. C. führt auch in besonderem Maße zu typischen Veränderungen des  EEG und es senkt die Krampfschwelle, manchmal werden Krampfanfälle beobachtet. Häufig kommt es zu einer Hypersalivation (vermehrter Speichelfluss) und zu Obstipation. Selten, aber gefürchtet, sind kardiale Komplikationen (Endokarditis, Myokarditis). Die Therapie muss wegen der ausgeprägten vegetativen unerwünschten Wirkungen mit niedrigen Dosierungen (25 mg, bei älteren Pat. 12,5 mg) begonnen und langsam gesteigert werden. Die Therapie sollte dann unter Kontrolle des Plasmaspiegels erfolgen. Bei Rauchern sind deutlich höhere Dosierungen notwendig als bei Nichtrauchern.